Moderna: Hacking software-ul vieții cu injecții de ARNm

Începuturi nu atât de umile

Moderna, producătorii vaccinului mRNA-1273/Spikevax, sunt principalii responsabili pentru dezvoltarea tehnologiei de transfecție a ARNm utilizată în prezent în diferite vaccinuri COVID-19.

Sămânța ideii care va germina în Moderna a fost plantată în 2005, când Derrick Rossi a citit o lucrare scrisă de omul de știință maghiar Katalin Karikó despre cum ar putea fi făcut ARNm modificat cu nucleozide pentru a evita răspunsurile imune umane de la receptorii de tip toll.

Derrick Rossi sa interesat de acest lucru, văzând imediat potențialul terapeutic al ARNm modificat cu nucleozide. În 2010, a solicitat ajutorul lui Timothy A. Springer, Robert S. Langer, Kenneth R. Chien și Noubar Afeyan pentru a forma compania ModeRNA Therapeutics.

În 2011, Noubar Afeyan l-a angajat pe Stéphane Bancel, fostul CEO al bioMérieux, să conducă ModeRNA. După cum am menționat în articolele noastre anterioare, fondatorul bioMérieux, Alain Mérieux, este un prieten personal al lui Xi Jinping și a ajutat la construirea laboratorului P4 la Institutul de Virologie Wuhan.

Strania saga a modului în care Franța a ajutat la construirea laboratorului de virusi de securitate de vârf din Wuhan

Laboratorul de biosecuritate la nivel maxim de la Institutul de Virologie din Wuhan a fost primul de acest gen care a fost construit în China și a fost centrul speculațiilor uriașe de la începutul pandemiei de Covid-19 care a apărut în acel oraș. Laboratorul, care este echipat pentru a gestiona agenți patogeni de clasa 4 (P4), inclusiv viruși periculoși precum Ebola, a fost construit cu ajutorul experților francezi și sub îndrumarea omului de afaceri miliardar francez Alain Mérieux, în ciuda obiecțiilor puternice din partea oficialilor din domeniul sănătății și apărării de la Paris. . Cu toate acestea, de la inaugurarea laboratorului de către prim-ministrul Bernard Cazeneuve în 2017, Franța nu a avut niciun rol de supraveghere în funcționarea unității, iar cooperarea planificată între cercetătorii francezi și laborator s-a oprit brusc. Raportează Karl Laske și Jacques Massey.

După cum sa menționat în articolele noastre anterioare, Robert Langer, un expert în livrarea de medicamente nanotehnologice la MIT, a fost coleg cu Charles Lieber, un expert în bionanotehnologie de la Harvard, care a fost profund implicat în cercetarea finanțată de DARPA privind nanofirele de siliciu, posibil chiar ca bază pentru interfețele creier-calculator.

În 2011, ModeRNA ajunsese deja la statutul de unicorn, cu o evaluare de peste un miliard de dolari, în ciuda faptului că nu a produs niciun fel de produse comerciale.

Această biotehnologie misterioasă de 2 miliarde de dolari dezvăluie secretele din spatele noilor sale medicamente și vaccinuri

Așteptările sunt mari. Fiind o startup evaluată la peste un miliard de dolari — o anomalie pe care capitaliștii de risc o numesc un unicorn — vine cu o atenție atentă și mulți se întreabă dacă conducta Moderna, constând în mare parte din vaccinuri pentru moment, se va extinde pentru a se potrivi cu viziunea inițială a companiei despre ARNm ca un platformă largă de tratament. „Au fost făcute o mulțime de promisiuni foarte mari”, spune Jason Schrum, consultant în biotehnologie din San Francisco și fost angajat al Moderna. „De asta s-au prins oamenii; vor ca promisiunile să fie adevărate și vor să vadă că investiția o transformă într-adevăr în ceva semnificativ.”

În 2013, ModeRNA și AstraZeneca au semnat un acord de cinci ani pentru a dezvolta și comercializa terapii bazate pe ARNm pentru boli cardiovasculare, metabolice și renale, precum și pentru cancer. Ca parte a acestui acord, AstraZeneca a plătit 240 de milioane de dolari către ModeRNA, în ciuda faptului că aceștia, din nou, nu aveau produse comerciale și nici studii de medicamente în desfășurare.

Tot în 2013, ModeRNA a primit 25 de milioane de dolari de la DARPA pentru a dezvolta terapii bazate pe ARNm. Având în vedere că DARPA este un think tank militar implicat în biosecuritate/biosupraveghere/bioapărare, aceasta a fost o potrivire ciudată, având în vedere că ModeRNA era, la acea vreme, implicat în cercetări pentru terapii pentru cancer și tratarea bolilor cronice cu mARN, și nu cu vaccinuri mARN, care au un scop clar de bioapărare (adică vaccinarea rapidă împotriva armelor biologice). ModeRNA are sediul în Cambridge, Massachusetts. De altfel, o mare parte a rețelei de bioapărare din SUA este, de asemenea, situată în vecinătatea Bostonului, așa cum se subliniază în cartea lui Frank L. Smith, Bioapărarea americană.

Edward Hammond a condus un grup de supraveghere numit Sunshine Project pentru a investiga investițiile masive ale DOD și HHS în biolaboratoarele din anii 2000, după Amerithrax, precum și lipsa șocantă de supraveghere și responsabilitate în aceste laboratoare. Din păcate, acest grup a fost forțat să se desființeze în 2008 din cauza lipsei de finanțare.

În 2014, Alexion Pharmaceuticals a încheiat un acord cu ModeRNA, plătindu-le 100 de milioane de dolari pentru a dezvolta tratamente pentru boli rare, inclusiv sindromul Crigler-Najjar. Programul a fost încheiat în 2017, după ce testele pe animale au arătat că terapiile nu vor fi niciodată suficient de sigure pentru a intra în teste pe oameni.

Moderna, finanțată generoasă, se confruntă cu probleme de siguranță în încercarea îndrăzneață de a revoluționa medicina

Pentru a proteja moleculele de ARNm de apărarea naturală a organismului, dezvoltatorii de medicamente trebuie să le învelească într-o carcasă de protecție. Pentru Moderna, asta a însemnat să-și pună terapia Crigler-Najjar în nanoparticule formate din lipide. Și pentru chimiștii săi, acele nanoparticule au creat o provocare descurajantă: dozați prea puțin și nu obțineți suficientă enzimă pentru a afecta boala; dozați prea mult, iar medicamentul este prea toxic pentru pacienți.

De la început, oamenii de știință de la Moderna au știut că utilizarea ARNm pentru a stimula producția de proteine ​​ar fi o sarcină grea, așa că au căutat în literatura medicală boli care ar putea fi tratate doar cu cantități mici de proteine ​​suplimentare.

„Și lista aia de boli este foarte, foarte scurtă”, a spus fostul angajat care a descris Bancel ca având nevoie de o Ave Maria.

Crigler-Najjar era fructul cel mai de jos.

Cu toate acestea, Moderna nu și-a putut face terapia să funcționeze, au spus foști angajați și colaboratori. Doza sigură a fost prea slabă, iar injecțiile repetate cu o doză suficient de puternică pentru a fi eficiente au avut efecte tulburătoare asupra ficatului în studiile pe animale.

ModeRNA sub conducerea Bancel a fost plină de probleme, inclusiv demisii importante din cauza culturii dure a companiei promovată de CEO-ul său. Mulți angajați au considerat că pivotul companiei către cercetarea vaccinurilor în 2017 este extrem de discutabil din punct de vedere fiscal, având în vedere statutul vaccinurilor ca lider în pierderi.

Ego, ambiție și tulburare: în interiorul unuia dintre cele mai secrete startup-uri din biotehnologie

În timp ce urmărea o strategie complexă și riscantă de dezvoltare a drogurilor, Bancel și-a construit o cultură a recriminarii la Moderna, au spus foștii angajați. Experimentele eșuate au fost întâmpinate cu mustrări și chiar concedieri la fața locului. Ei și-au amintit e-mailuri abuzive, îmbrăcăminte la întâlnirile companiei, ore extrem de lungi și rezilieri inexplicabile.

Cel puțin o duzină de directori de rang înalt au demisionat în ultimii patru ani, inclusiv șefi de finanțe, tehnologie, producție și știință. În doar ultimele 12 luni, lideri respectați ai programelor de cancer și boli rare de la Moderna și-au dat demisia, deși strângerea de fonduri remarcabilă a companiei le-a pus resurse ample la dispoziție. Fiecare a fost la companie de mai puțin de 18 luni, iar posturile nu au fost încă ocupate.

În 2017, ModeRNA și-a testat tehnologia mRNA pe șobolani Sprague-Dawley și maimuțe cynomolgus la unitățile Charles River Laboratories. Ei au descoperit că ARNm s-a răspândit cu mult dincolo de locul injectării și a fost descoperit în ficat, splină, măduvă osoasă și inimă.

SAGE – Evaluarea siguranței ARNm modificat formulat prin nanoparticule lipidice la șobolanul Sprague-Dawley și la maimuța Cynomolgus

Farmacologia, farmacocinetica și siguranța ARNm modificat formulat în nanoparticule lipidice (LNP) au fost evaluate după perfuzie intravenoasă repetată la șobolani și maimuțe. La ambele specii, ARNm modificat care codifică proteina pentru eritropoietina umană (hEPO) a avut efecte farmacologice și toxicologice previzibile și consistente. Analiza farmacocinetică efectuată după prima doză a arătat că nivelurile măsurate de hEPO au fost maxime la 6 ore după terminarea perfuziei intravenoase și depășesc de 100 de ori expunerea eficientă anticipată (17.6 ng/ml) la cea mai mare doză testată.24 hEPO a fost farmacologic activ atât la șobolan, cât și la maimuță, așa cum este indicat de o creștere semnificativă a parametrilor masei globulelor roșii. Constatările primare legate de siguranță au fost cauzate de farmacologia exagerată a hEPO și au inclus creșterea hematopoiezei la ficat, splină și măduva osoasă (șobolani) și hemoragie minimă la inimă (maimuțe). Descoperirile primare suplimentare legate de siguranță la șobolani au inclus o creștere ușoară a numărului de globule albe din sânge, modificări ale parametrilor de coagulare la toate dozele, precum și leziuni hepatice și eliberarea proteinei 10 inductibile cu interferon γ numai în grupurile cu doze mari. La maimuță, așa cum s-a observat la administrarea parenterală a LNP-urilor cationice, s-au observat necroză splenică și epuizare a limfocitelor, însoțite de activarea ușoară și reversibilă a complementului. Aceste constatări au definit un nivel de doză bine tolerat peste doza eficientă anticipată. În general, aceste studii combinate indică faptul că ARNm modificat formulat cu LNP poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă în 2 specii de testare relevante din punct de vedere toxicologic și poate genera niveluri supraterapeutice de proteine ​​(hEPO) in vivo.

În 2018, ModeRNA și-a redenumit Moderna Inc. și a strâns 621 de milioane de dolari prin IPO până la sfârșitul acelui an.

Până la sfârșitul anului 2019, Moderna a acumulat pierderi de 1.5 miliarde de dolari de-a lungul istoriei companiei.

În mod paradoxal, au continuat să entuziasmeze investitorii.

Vaccinul Moderna COVID-19

La foarte scurt timp după ce China a trimis secvența pentru 2019-nCoV – care în cele din urmă va deveni cunoscută sub numele de SARS-CoV-2 – pe 11 ianuarie 2020, Moderna a susținut că a dezvoltat un vaccin în 48 de ore de la primirea secvenței genei pentru virus, pe 13 ianuarie.

Am avut vaccinul tot timpul

S-ar putea să fii surprins să afli că din trioul de vaccinuri mult așteptate împotriva coronavirusului, cel mai promițător, ARNm-1273 de la Moderna, care a raportat o rată de eficacitate de 94.5 la sută pe 16 noiembrie, a fost proiectat până pe 13 ianuarie. Acesta a fost la doar două zile după secvența genetică a fost făcută publică într-un act de generozitate științifică și umanitară care a dus la forțarea temporară a lui Yong-Zhen Zhang din China din laboratorul său. În Massachusetts, proiectarea vaccinului Moderna a durat tot un weekend. A fost finalizat înainte ca China să recunoască măcar că boala ar putea fi transmisă de la om la om, cu mai mult de o săptămână înainte de primul caz confirmat de coronavirus în Statele Unite. Până când primul deces american a fost anunțat o lună mai târziu, vaccinul fusese deja fabricat și expediat către National Institutes of Health pentru începutul studiului clinic de fază I. Aceasta este - așa cum țara și lumea sărbătorește pe bună dreptate - cea mai rapidă cronologie de dezvoltare din istoria vaccinurilor. Înseamnă, de asemenea, că pentru întreaga perioadă a pandemiei din această țară, care a ucis deja peste 250,000 de americani, am avut instrumentele necesare pentru ao preveni.

Acest vaccin s-a bazat pe platforma tehnologică ARNm Moderna, care constă din ARNm modificat cu nucleozide conținut în nanoparticule de lipide PEGilate care sunt injectate în organism, transfectează celulele umane și provoacă ca ribozomii din acele celule să traducă ARNm străin în proteine. În esență, scopul acestei tehnologii este de a folosi celulele umane ca bioreactoare pentru efect terapeutic, „producând” orice proteină imaginabilă în interiorul corpului folosind celulele umane ca fabrici de proteine.

Modul de acțiune al mRNA-1273/Spikevax, conform Moderna, este de a introduce substanța în mușchiul deltoid din umărul subiectului, de a transfecta celulele musculare a umărului cu nanoparticulele lipidice care conțin ARNm modificat cu nucleozide și de a traduce mARN-ul în SARS- Proteinele Spike CoV-2, inducând astfel acele celule să exprime această proteină pe suprafețele lor, promovând un răspuns imunitar și producția de anticorpi împotriva Spike.

Presupusa inovație care a permis producerea unui vaccin ARNm SARS-CoV-2 „sigur” a fost dezvoltarea de proteine ​​Spike stabilizate, substituite cu prolină, cum ar fi 2P sau HexaPro.

Știință – Proiectare bazată pe structură a vârfurilor SARS-CoV-2 stabilizate prin prefuziune

Pandemia de COVID-19 a condus la eforturi accelerate de dezvoltare a terapiilor și a vaccinurilor. O țintă cheie a acestor eforturi este proteina spike (S), care este metastabilă și dificil de produs recombinant. Aici, am caracterizat 100 de modele de vârf ghidate de structură și am identificat 26 de substituții individuale care au crescut randamentul și stabilitatea proteinelor. Testarea combinațiilor de substituții benefice a dus la identificarea HexaPro, o variantă cu șase substituții benefice de prolină care prezintă o expresie de ~10 ori mai mare decât construcția sa parentală și capacitatea de a rezista la stresul termic, depozitarea la temperatura camerei și trei cicluri de îngheț-dezgheț. O structură crio-EM cu rezoluție de 3.2 Å a HexaPro a confirmat că păstrează conformația vârfului de prefuzie. Producția cu randament ridicat a unei proteine ​​​​de prefuzie stabilizată va accelera dezvoltarea vaccinurilor și a diagnosticelor serologice pentru SARS-CoV-2.

Aceste modificări sunt menite să blocheze Spike în conformația prefuziei.

Mica modificare din spatele vaccinurilor COVID-19

După cum spune Norbert Pardi, un om de știință în domeniul vaccinului ARNm de la Universitatea din Pennsylvania, suntem „foarte norocoși, de fapt”, că oamenii de știință au elaborat mutația 2P pentru un vaccin MERS înainte de pandemia COVID-19. „Nu ar fi posibil să mergem atât de repede cu vaccinul Moderna altfel.”

Alte companii, inclusiv Johnson & Johnson, Novavax și Pfizer, speră că mutația 2P funcționează și pentru vaccinurile lor COVID-19.

Mutația 2P ar putea fi literalmente cel mai mic detaliu care ar putea face sau distruge prima generație de vaccinuri COVID-19. Este o modificare destul de ușor de adăugat în primele etape de proiectare a vaccinului. Și dacă au succes, vaccinurile bazate pe 2P ar putea anunța o nouă generație de vaccinuri a căror componență moleculară este ajustată pentru a crea un răspuns imunitar mai sigur și mai puternic.

Cercetarea în 2P Spike a existat înainte de focarul COVID-19, cu alte coronavirusuri; nu a fost o inovație specifică vaccinurilor COVID-19, ci doar reutilizată pentru acestea.

Ideea aici a fost că vaccinul va rămâne în umăr și nu ar pune probleme pentru niciunul dintre organele subiectului. Cu toate acestea, știm din cercetările anterioare ale Moderna (și din documentele de biodistribuție Pfizer scurse) că nanoparticulele de lipide se răspândesc pe tot corpul, afectând inima, ficatul, splina, măduva osoasă și alte țesuturi cheie. Prin urmare, ideea că vaccinul va rămâne în mușchiul deltoid al primitorului a fost întotdeauna o falsitate flagrantă.

Moderna a reușit să obțină finanțare considerabilă de la HHS și BARDA în cadrul Operațiunii Warp Speed, pentru a dezvolta un vaccin COVID-19. Ei au împins vaccinul prin teste extrem de accelerate, cu o metodologie foarte discutabilă. Guvernele au semnat acorduri de cumpărare cu aceste companii care au renunțat la răspunderea legală în cazul în care ceva nu mergea bine.

În cazul lui Moderna, acest lucru este extrem de alarmant, având în vedere că mRNA-1273 este primul lor produs comercial. Imaginați-vă dacă ar exista o companie de mașini care a fost finanțată de investitori îngeri și grupuri de reflecție militare de ani și ani, iar guvernul ar fi ordonat ca toată lumea din țară să cumpere una dintre aceste mașini, sub suferința de a pierde locul de muncă și de ostracizare, dacă refuză, și Compania care produce mașinile nu avea deloc răspundere legală, astfel încât, dacă roțile ar cădea și vehiculul s-ar răsturna și ți-ai rupe gâtul, nu ai avea nicio cale de a da în judecată producătorul. Acesta este ceea ce guvernele noastre au convenit cu Moderna, pentru un medicament nesigur de terapie genetică mascalat în vaccin.

Există multe, multe probleme cu aceste așa-numite vaccinuri, cu toxicitate, efecte secundare pe termen lung și ingrediente potențiale nedezvăluite, așa cum se subliniază în articolele noastre anterioare pe această temă. Ele nu ar fi trebuit niciodată să fie aprobate de FDA.

Părea foarte ezitant să răspundă, oferind în cele din urmă un non-răspuns evaziv.

Probleme nerezolvate

Cea mai îngrijorătoare întrebare, aici, este de ce o startup biotehnologică a primit atât de multe investiții de-a lungul deceniului, inclusiv investiții din partea rețelei americane de bioapărare și a think tank-urilor Pentagonului, în ciuda faptului că nu avea produse comerciale comercializabile care să ofere valoare investitorilor lor, și apoi, dintr-o dată, au trecut la cercetarea și producția de vaccinuri la cea de-a unsprezecea oră.

Existența și finanțarea persistentă a Modernei, în ciuda unui întreg deceniu de eșec comercial în spatele lor, nu are sens. Este ca și cum ar exista un obiectiv specific de bioapărare pentru utilizarea terapiei bazate pe ARNm în minte înainte ca compania să existe, iar compania a fost creată și finanțată pentru a-și urmări acest obiectiv.

Istoria Modernei este, în esență, una a unei companii-paravan a rețelei de bioapărare din SUA care pretinde că se angajează în cercetări exploratorii pentru terapii pentru cancer și boli rare, apoi a scos o momeală și a început să lucreze la vaccinuri pentru DARPA și BARDA.

Totul despre această companie este extrem de suspect și asta este înainte se ia în considerare conexiunile Moderna la WIV prin Stéphane Bancel și Alain Mérieux, prezența unei secvențe în SARS-CoV-2 al cărei complement invers este o secvență Moderna patentată și colaborarea secretă a Moderna cu NIAID și Ralph Baric pentru a dezvolta coronavirus. Au fost raportate vaccinuri ARNm cu puțin timp înainte de focarul din Wuhan.

Noi, cei de la ICENI, credem că acțiunile Modernei pot sta la baza unui caz RICO masiv. De asemenea, credem că aici a avut loc și este încă în desfășurare o crimă de proporții inimaginabile, care implică funcționari publici de nivel înalt, agenții de informații și pionii lor farmaceutici.

Ancheta continua. Făptuitorii acestei conspirații criminale nu sunt deasupra legii și nici nu sunt în afara controlului public.

Citește povestea completă aici ...